前言
随着国内各地对于实验室自建检测方法（LDT)发展政策的出台和支持鼓励， 越来越多的临床检验行业和体外诊断 (IVD) 行业的从业者开始关注 LDT。接下来几期小编就带大家一起了解一下美国的 LDT 建立、发展、监管、应用及前景。我们将从临床、独立医学实验室、和法规层面等不同的角度来了解目前美国 LDT的现状。尽管中美在发展LDT模式上的大环境不尽相同，但我们希望通过了解美国LDT过去40多年以来的发展经验， 可以有助国内的从业者及政策制定专家，更迅速安全的将先进的精准医疗检测实现从科研到临床检测的转化。
LDT在美国普遍存在监管不严的问题，近年来尤其严重：
体外诊断检测对现代医学至关重要，医生和患者依靠这些检测来做出重大的医疗决策。然而，LDT并不像其他体外诊断仪器或试剂一样受到FDA的监管。
由于缺乏集中的注册和追踪机制，目前没有人确切知道市场上有多少LDT，它们何时、为何被使用以及它们的性能如何。
LDT的复杂性不断增加，而联邦监管机构的监管措施相对滞后，这给患者带来了不必要的风险。
1970年代，当时的LDT只在单独的某个实验室里有限的开展，且主要服务于少量的病人，以弥补常规检测方法的不足和临床上的需要。因此并不被作为一种产品受到FDA监管，而只作为临床实验室的一项活动，由监管临床实验室的CMS来监管。
过去十多年来，CMS对临床实验室如何验证和使用LDT项目做出了一定的规定，但总体来说，其监管程度相比FDA对其他IVD器材试剂的监管要松散很多。
现今的LDT能够覆盖数百万人群，尤其是分子检测，二代测序等高复杂度项目，往往在商业实验室里建立并且推广到多个关联实验室使用。虽然通过开展LDT，使得医生与病人能更快的使用到最新技术的检测项目，但也同时面临LDT项目的可靠性，临床验证不足等风险，导致对医生给予错误的指导。
不可否认的是，LDT在美国的监管需要加强。但如何在不影响临床需要性的同时，能有效的管理LDT。这一讨论在美国已进行了长达10年的拉锯。一方面FDA试图通过修改法规来实现对LDT的监管，包括确保FDA获得关于LDT检测的准确信息、引入风险评估的监管方法、对LDT具有批审的权力，同时CLIA Lab各协会组织认为一旦FDA监管LDT，将导致大部分临床实验室停用现有的LDT项目，并导致无法及时提供一部分关键的检测项目给医务人员和病人，最终将影响临床治疗。
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这篇文章强调了加强LDT监管的必要性，以确保体外诊断检测的质量、安全性和有效性，并提出了改善监管框架的建议和原则。
概述
体外诊断（IVD）检测是现代医学的支柱，通过使用血液、唾液和其他人体样本来检测特定疾病的存在或风险。从癌症治疗方法的选择到妊娠管理，医生和患者依赖这些检测来指导生死攸关的医疗决策， 在抗击COVID-19的全球疫情中 IVD 也发挥了至关重要的作用。
尽管美国食品药品监督管理局（FDA）在过去批准了许多IVD，但该机构对一种特殊的体外诊断测试，实验室自建检测方法（LDT），的真实使用数量并不清楚。LDT在没有经过FDA或其他独立监管机构审查的情况下进入到市场使用，因为在美国，这类检测通常被认为只在同一医院或者临床实验室中创建和使用，而不像其他IVD，被作为商品推广到市场。美国联邦医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）对临床实验室进行监管，也因此对临床实验室开展的LDT项目有特定要求，但CMS对各临床实验室开展的LDT的质量、可靠性或实用性及对于被使用患者的安全性了解有限（见图-1）。
图-1 尽管有相似之处，但LDT和经过FDA审核的检测并不遵循相同的标准
为了向政策制定者提供加强诊断监管的建议，The Pew Charitable Trusts 对于全美LDT数据进行了研究，以衡量每年使用LDT的临床检测数量，以及实验室如何、何时和为何使用这些检测，美国没有数据库涵盖所有现有的LDT的数据，因此任何对于市场的评估内容都基于现有数据，并通过额外的数据加以完善。本研究利用多个数据来源提供了诊断市场的当前情况，包括保险公司数据、对195名实验室管理者进行网上调查，以及与临床实验室和IVD制造商的20次访谈。
首先，由于LDT没有集中注册或追踪，没有人确切知道市场上有多少LDT在被临床使用中，它们何时和为何被使用，以及它们的性能如何与经过FDA审查的诊断检测相比。
据估计，美国每年约进行33亿次体外诊断检测，包括经过FDA审查过的和LDT。虽然LDT在许多实验室中常见，但目前尚不清楚它们被使用的频率以及临床目的。保险公司和电子医疗记录无法区分LDT和经过FDA审查的诊断检测, 目前也没有全面的所有LDT的数据库。
在调查中，即使是经验丰富的临床实验室管理者也对什么构成LDT产生了困惑。例如，一些调查对象没有意识到，每当实验室对经过FDA审查的检测进行更改时，如改变样本处理方式，它实际上就创造了一个LDT。
实验室管理者通常更喜欢使用经过FDA批准审查的诊断检测，因为它们通常更简单易用。然而，在无法使用经过FDA审查的检测或需要对特定人群进行修改时，实验室经常依赖LDT。受访者表示，他们还可能运行LDT以降低成本或改善检测过程的速度或效率。
其次，自从国会于1976年建立了当前的诊断监管框架以来，LDT已经发生了很大变化，而目前的监管漏洞对患者构成了不必要的风险。
如今，实验室运行的高风险、复杂检测的范围和用途比1976年时要广泛得多。实验室管理者报告称，在肿瘤学、罕见和传染性疾病等特定领域，LDT的使用更为常见，这些领域发展日新月异并且多依赖基因检测和其他复杂方法。在这些领域，不准确的结果可能会造成严重的伤害，因为医生和患者通常依赖检测结果以确定治疗计划。例如，对于致癌突变的假阳性结果可能导致患者进行不必要的手术，而对感染的假阴性检测结果可能导致患者放弃潜在的挽救生命的治疗或将该感染传播给他人。
当FDA最初获得医疗器械监管权限时，大多数LDT仅为有限人数的患者提供服务，通常是那些居住在开发实验室附近的患者，但如今它们可以覆盖数百万人。例如，有许多直接面向消费者的基因检测声称可以确定个体患癌症和其他疾病的风险，并且可以很容易地通过邮寄给消费者而无需医生处方。事实上FDA只审查了很少一部分，其余都是未经批准的LDT。
第三，增加诊断市场的透明度和基于风险级别的LDT监管方法将使临床医生和患者能够在不影响其对检测的获取的情况下做出更明智的决策。
临床实验室行业和医学研究中心中的许多人反对近年来立法者、FDA、公共卫生倡导者和其他利益相关者加强FDA对LDT监管的努力，称其会妨碍创新、增加成本并影响患者的诊疗。尽管本报告中接受访谈的实验室管理者对这些担忧表示了共鸣，但他们也普遍认为，适当构建的FDA监管可以提高对于患者安全性，并增加市场上检测的科学严谨性和质量。 FDA、美国国会、公共卫生倡导者和其他利益相关者已经就如何更好地实现现代化的IVD监管进行了十多年的讨论。到目前为止，最近、最全面的提案是2021年的《验证准确领先IVCT开发（VALID）法案》，该法案赋予FDA监管所有诊断检测包括LDT的权利, FDA对于诊断检测的管理基于错误结果对患者的风险而不是基于它们的创建和使用地点。然而，这些关键利益相关者对该法案是否足够平衡患者安全保护和快速推向市场创新检测的需求存在分歧（小编备注：该VALID法案已于2023年初被美国国会否决）。
在联邦政策制定者考虑加强体外诊断监管方法时，本研究和以下原则可以帮助指导他们的思考：
要有效监管这些产品，FDA必须清楚了解哪些检测在使用，并能够收集关于其性能的足够信息。至少，这应包括要求所有检测向FDA注册；开发者报告与其诊断有关的不良事件；监管机构有权要求授权机构提供有关这些产品的有效性和应用性能的信息。
鉴于目前市场上数量众多且未知检测的LDT，任何改革都需要一种机制，以最小程度地干扰患者诊疗的方式将这些检测纳入FDA监管。决策者可以考虑的两个选择是：逐步进行FDA审查LDT或豁免这些检测的预市审查，同时确保机构拥有足够的事后授权权力，要求提供有关其性能的数据，并在必要时采取执法行动以保护患者。
体外诊断经常被修改或调整以满足不同的临床需要。因此，FDA应考虑采用灵活的监管方法，以便能够及时适应这种创新和技术更迭。这可以通过建立一种快速的变更管理流程，要求开发者向机构报告有关更改的信息，并允许机构在必要时要求进一步评估。
对于一些高风险、复杂的检测，FDA应该实施更严格的审查和监管要求，以确保其可靠性和有效性。同时，FDA也应该提供相应的资源和指导，以帮助实验室开发和使用这些检测，并加强与实验室和制造商之间的合作，以促进检测的发展和改进。
与FDA监管一样，CMS也应加强对实验室的监管，确保其在运行LDT时遵守适当的质量和安全标准。CMS还应与FDA合作，确保对LDT的监管和审查过程之间的协调一致，并避免冗余或重复的审查。
需要更多的研究来评估LDT的性能和临床效果，以及它们在患者诊疗中的真实影响。这可以通过建立全国性的实验室检测数据库、开展独立的检测评估和监测，以及鼓励实验室和制造商主动报告检测结果质量和不良事件来实现。
最后，政策制定者还应考虑患者的权益和信息透明度。患者应该能够获得有关使用的检测的准确信息，包括检测的性能和可靠性。政府和相关利益相关者可以采取措施，确保患者能够在做出决策时具备必要的信息，并充分了解检测的潜在风险和益处。
这些原则和建议提供了加强体外诊断监管的框架，以提高检测的质量和安全性，并最大程度地减少对患者的潜在风险。
原文发表于PWE
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